La terapia con estatinas no está justificada para una persona con LDL alto

Diamante, David Ma; Bikman, Benjamin Tb; Mason, Paulc

aDepartamento de Psicología, Universidad del Sur de Florida, Tampa, Florida

bDepartamento de Biología y Fisiología Celular, Universidad Brigham Young, Provo, Utah, EE. UU.

cConcord Orthosports, Concord, Nueva Gales del Sur, Australia

Correspondencia a David M. Diamond, PhD, Departamento de Psicología (PCD 4118G), 4202 E., Fowler Ave., University of South Florida, Tampa, FL, EE. UU. Teléfono: +1 813 974 0480; fax: +1 813 974 4617; correo electrónico: [correo electrónico protegido]

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Aunque existe una extensa literatura sobre la eficacia de la dieta baja en carbohidratos (LCD) para perder peso y en el control de la diabetes tipo 2, se han planteado preocupaciones de que la LCD puede aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) al aumentar el nivel de bajo contenido de carbohidratos. -colesterol de lipoproteínas de densidad (LDL-C). Hemos evaluado el valor de LDL-C como factor de riesgo de ECV, así como los efectos de la LCD en otros factores de riesgo de ECV. También hemos revisado los hallazgos que brindan orientación sobre si la terapia con estatinas sería beneficiosa para las personas con LDL-C alto en un LCD.

Múltiples ensayos longitudinales han demostrado la seguridad y la eficacia de la LCD, al mismo tiempo que proporcionan evidencia de mejoras en los factores de riesgo de ECV más confiables. Hallazgos recientes también han confirmado cuán ineficaz es el LDL-C para predecir el riesgo de ECV.

Una amplia investigación ha demostrado la eficacia de la LCD para mejorar los factores de riesgo de ECV más importantes, como la hiperglucemia, la hipertensión y la dislipidemia aterogénica. Nuestra revisión de la literatura indica que la terapia con estatinas para la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares no está justificada para las personas en un LCD con LDL-C elevado que han logrado una proporción baja de triglicéridos/HDL.

'.. Hay cosas que sabemos que sabemos. También sabemos que hay incógnitas conocidas; es decir, sabemos que hay algunas cosas que no sabemos.'

donald rumsfeld

En 1973, el Dr. Robert Atkins fue llamado a testificar ante el Comité Selecto de Nutrición y Necesidades Humanas del Senado de los Estados Unidos [1]. El comité se encargó de investigar, entre otras cosas, la dieta 'Atkins' alta en grasas del mismo nombre, que se consideraba 'nutricionalmente poco sólida y potencialmente peligrosa'. Los expertos en nutrición consultados fueron unánimes en su testimonio de que esta dieta era potencialmente dañina. El Dr. Fred Stare, por ejemplo, presidente del Departamento de Nutrición de Harvard, declaró: "...cualquier dieta que tienda a ser alta en grasas saturadas y colesterol tiende a aumentar la posibilidad de que el individuo sufra una enfermedad cardiaca". (pág. 17). Este punto de vista sobre los peligros potenciales de la dieta Atkins se expresó ese año en un editorial de JAMA que decía: "Quizás el mayor peligro (de la dieta Atkins) está relacionado con la hiperlipidemia, que puede ser inducida por dicho régimen"... que " podría ser responsable de acelerar la aterosclerosis' [2]. Estas preocupaciones con Atkins, es decir, una dieta baja en carbohidratos (LCD, por sus siglas en inglés) expresadas hace 50 años han persistido, como lo demuestra la reciente proclamación del Grupo de Trabajo sobre Nutrición y Estilo de Vida de la Asociación Nacional de Lípidos, de que el consumo a largo plazo de la LCD aumenta el riesgo de todas las causas y la mortalidad cardiovascular [3].

Las preocupaciones sobre la seguridad de la pantalla LCD se basan, en parte, en la hipótesis de la dieta y el corazón, que postula que el consumo irrestricto de grasas saturadas (de grasa animal y aceites tropicales) en una pantalla LCD puede elevar los niveles de colesterol sérico, lo que aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) [4-6]. Esta hipótesis, sin embargo, no ha recibido apoyo empírico, con décadas de críticas académicas de sus fallas [7–17,18▪▪,19–21]. Estamos de acuerdo con DuBroff y de Lorgeril [7] en que la hipótesis de la dieta y el corazón sobrevive solo porque sus defensores "citan selectivamente evidencia que valida su propio punto de vista mientras descartan evidencia en contrario".

Una extensión de la hipótesis de la dieta y el corazón es la opinión de que un nivel elevado de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), bajo cualquier circunstancia, "se reconoce inequívocamente como la principal fuerza impulsora en el desarrollo de (enfermedad cardiovascular aterosclerótica)". [22] y que 'el evento iniciador clave en la aterogénesis es la retención del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (LDL-C)... dentro de la pared arterial' [23]. Esta perspectiva sobre el LDL-C como inherentemente aterogénico ha sido la fuerza impulsora en las preocupaciones recientes de que un aumento en el LDL-C inducido por LCD aumenta el riesgo de desarrollar ECV [24 , 25–28, 29 , 30].

Con respecto a un aumento en LDL-C en un LCD en relación con el riesgo de un evento coronario, parafrasearemos la cita de Donald Rumsfeld afirmando que existen conocimientos conocidos y conocidos desconocidos sobre LCD, LDL-C y CVD. Se sabe que la LCD mejora muchos biomarcadores relevantes para las ECV, pero no se sabe con certeza si un aumento de LDL-C en una LCD es proaterogénico, neutral o beneficioso. La base de nuestra falta de conocimiento sobre este tema es la ausencia de ensayos clínicos a largo plazo publicados que hayan caracterizado eventos coronarios duros, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte coronaria, en personas que desarrollan LDL-C alto en una pantalla LCD. . Por lo tanto, a pesar de las preocupaciones expresadas repetidamente durante las últimas 5 décadas, no hay investigaciones concluyentes que indiquen si un aumento en el LDL-C para alguien que usa una pantalla LCD tiene algún efecto, beneficioso o dañino, en los resultados de ECV.

Hemos abordado el tema de las preocupaciones de LDL-C en una pantalla LCD con la siguiente estrategia. Primero, hemos evaluado la opinión dogmática sostenida por varias organizaciones de enfermedades cardíacas de que el C-LDL alto es inherentemente aterogénico [22,23,31]. En segundo lugar, hemos revisado la investigación sobre medidas que son superiores al LDL-C, como la resistencia a la insulina (IR) y los subtipos de partículas LDL, como marcadores de riesgo de ECV. En tercer lugar, hemos revisado los hallazgos que demuestran que la pantalla LCD mejora todos los biomarcadores que están fuertemente asociados con las enfermedades cardiovasculares. Por último, si bien existe un debate activo sobre los méritos de la terapia con estatinas en la prevención primaria de ECV [32–34], la terapia con estatinas en ensayos de prevención secundaria y en poblaciones de alto riesgo, como aquellas con diabetes tipo 2, han informado un pequeño evento coronario. y beneficio de riesgo absoluto de mortalidad [35–37,38▪]. Hemos abordado si este modesto beneficio del tratamiento con estatinas se puede atribuir a la reducción de LDL-C, per se, oa través de otros mecanismos. Más importante aún, hemos evaluado si el beneficio del tratamiento con estatinas informado en los ensayos clínicos se puede extender a las personas en un LCD con LDL-C elevado.

En 1985, Brown y Goldstein recibieron el Premio Nobel por su investigación sobre el LDL-C en personas con hipercolesterolemia familiar (FH). Descubrieron que esta condición genética implica una unión alterada de LDL a su receptor de membrana, lo que resulta en niveles séricos dramáticamente elevados de LDL-C. Debido a que las personas con HF presentaban ECV prematura, Brown y Goldstein declararon que había una "relación causal entre un nivel elevado de LDL circulante y la aterosclerosis" [39], lo que respalda la hipótesis de los lípidos, en la que el LDL-C se describe como inherentemente aterogénico. . Desde entonces, esta visión peyorativa del LDL-C como el 'colesterol malo' ha sido promovida por organizaciones de enfermedades cardíacas de alto perfil, como la American Heart Association [40], así como la Sociedad Europea de Aterosclerosis, que afirma que 'LDL es inequívocamente reconocida como la principal fuerza impulsora en el desarrollo de ASCVD' (enfermedad cardiovascular aterosclerótica) [22].

Sin embargo, los estudios sobre la población con FH proporcionan una extensa literatura que destaca las inconsistencias con la hipótesis de los lípidos. Por ejemplo, si el LDL-C es inherentemente aterogénico, la carga de aterosclerosis debería aumentar con el tiempo de exposición al LDL-C. Es decir, se pronosticaría que la mortalidad cardiovascular aumentaría con la edad como consecuencia directa del tiempo de exposición al LDL-C. Por el contrario, la mortalidad por ECV en individuos con HF disminuye con la edad [41]. Los ancianos con HF presentan un riesgo de mortalidad por ECV equivalente al de la población sin HF, a pesar de haber estado expuestos durante toda su vida a niveles elevados de LDL-C. Este hallazgo entra directamente en conflicto con la hipótesis del componente dual de que el LDL-C es inherentemente aterogénico y que el riesgo de ECV aumenta con la duración de la exposición al LDL-C [42]. Que los ancianos FH expuestos a décadas de LDL-C alto no muestren un aumento en la mortalidad por ECV, así como tampoco en la morbilidad, por ejemplo, accidente cerebrovascular isquémico [43], en comparación con la población general, socava la hipótesis de los lípidos, es decir, que el LDL-C alto es inherentemente aterogénico.

Otro desafío para la hipótesis de los lípidos es que los individuos con HF tienen una tasa de mortalidad por todas las causas a lo largo de la vida que es equivalente o incluso más baja que la de la población general [41,44–47]. Presentamos tres explicaciones para la longevidad de las personas con HF. En primer lugar, el pequeño subconjunto de personas con HF que mueren prematuramente de ECV parece ser genéticamente susceptible de desarrollar coagulopatía, independientemente de sus niveles de LDL-C [48 , 49–51]. En un ejemplo, Jansen et al., [51] informaron que mientras que el C-LDL no difería entre los pacientes con CVD y los pacientes con FH sin CVD, aquellos con un polimorfismo para el gen de la protrombina (factor de coagulación II) presentaban más del doble de incidencia de CVD. que aquellos sin el polimorfismo. En segundo lugar, el C-LDL es un componente importante del sistema inmunitario [52–54]. Los niveles de LDL-C crónicamente elevados pueden mejorar aspectos del funcionamiento inmunitario, lo que reduce las tasas de mortalidad por cáncer e infección [41,46,47]. En un trabajo relacionado, el LDL-C elevado puede proteger contra la infección bacteriana, lo que puede promover el desarrollo de aterosclerosis [53,55–60]. En tercer lugar, las personas con HF, ya sea por su estilo de vida o por una genética favorable, tienen una tasa relativamente baja de diabetes tipo 2 [61–65], que en sí misma es un factor de riesgo significativo de ECV. Estas tres observaciones ayudan a explicar por qué las personas con HF no enfrentan un mayor riesgo de mortalidad por ECV con la edad avanzada, así como la mayor longevidad de las personas en la población general con C-LDL alto, en comparación con aquellas con C-LDL bajo [66]. ].

A pesar de que varias organizaciones influyentes de enfermedades cardíacas mantienen la posición de que el C-LDL es una causa de ECV, se ha reconocido durante mucho tiempo que el C-LDL es un mal marcador de riesgo de ECV [67–69,70▪▪,71], así como como la mortalidad cardiovascular y por todas las causas [66]. Por ejemplo, la calcificación dentro de las arterias coronarias, en contraste con el LDL-C, es una medida confiable del riesgo de ECV. La puntuación de calcio arterial coronario (CAC) ha demostrado ser el mejor predictor individual de eventos coronarios mortales y no mortales [72–75], incluido el riesgo de ECV en pacientes diabéticos y no diabéticos [76–78], así como en pacientes jóvenes y de mediana edad. y pacientes de edad avanzada [79]. La puntuación CAC también sobresale en la predicción del riesgo a largo plazo durante períodos de más de una década [76,78,80]. Además, entre aquellos con HF confirmada genéticamente, aproximadamente la mitad no mostró CAC detectable y tuvo un pronóstico favorable, a pesar de niveles significativamente elevados de LDL-C [81].

La superioridad de CAC sobre LDL-C en relación con el desarrollo de placas, así como eventos coronarios, en pacientes de alto riesgo fue demostrada recientemente por Mortensen et al.[82▪▪]. Estos investigadores identificaron los niveles de CAC como superiores e independientes del LDL-C, como un biomarcador de la tasa de eventos coronarios. En un trabajo relacionado, Miname et al.[81] informaron que los eventos coronarios en pacientes tratados con estatinas se asociaron con puntajes CAC aumentados y no estaban relacionados con el LDL-C durante el tratamiento. Además, estos investigadores encontraron que el gradiente ascendente de las puntuaciones de CAC se asoció con aumentos en la glucosa en ayunas y no en los valores de LDL-C durante el tratamiento.

En un ejemplo representativo del valor de la puntuación de CAC, Sandesara et al.[83▪▪] informaron que más de un tercio de las personas con LDL-C muy alto (>190 mg/dl) tenían una puntuación de CAC de cero. Por lo tanto, la puntuación CAC cero tuvo una mayor utilidad predictiva que el LDL-C porque estos individuos tenían un riesgo muy bajo de futuros eventos coronarios. Estos hallazgos, así como la investigación relacionada, fueron discutidos por Bittencourt et al.[84▪▪], quienes concluyeron que 'el tratamiento de personas con LDL-C muy alto (>190 mg/dl) independientemente de su riesgo clínico... podría no ser el enfoque más prudente…'. Estos investigadores señalaron además que las puntuaciones bajas de CAC y, por lo tanto, el bajo riesgo de ECV en "las personas con LDL-C muy alto deberían hacernos cuestionar al menos parte de nuestra comprensión del proceso aterosclerótico".

Además de la puntuación de CAC, los marcadores serológicos han demostrado una clara superioridad sobre los niveles de LDL-C en la evaluación del riesgo de ECV. Por ejemplo, Yu et al.[85] informaron que los marcadores del fenotipo resistente a la insulina, específicamente glucosa plasmática en ayunas elevada, hemoglobina A1c y triglicéridos (TG), se correlacionaron positivamente con la gravedad de la estenosis coronaria; Los niveles de LDL-C, por el contrario, no mostraron correlación con la estenosis coronaria. En otro ejemplo, las personas con FH que tienen un grupo sanguíneo A, B o AB (que se asocia con un aumento de la coagulación [86]), tienen un riesgo dos veces mayor de ECV, en comparación con aquellos con el tipo de sangre O [87].

A menudo se pasa por alto en la discusión sobre el LDL-C como factor de riesgo cardiovascular la heterogeneidad de las diferentes partículas de LDL. Es decir, el 'C-LDL total' informado en un panel de lípidos convencional representa la suma de una población heterogénea de diferentes partículas de lipoproteínas de baja densidad [71]. Una población única de partículas LDL se conoce como lipoproteína (a) (Lp(a)). Lp(a) es una partícula de LDL modificada en la que una molécula de apolipoproteína (a) se une covalentemente al resto ApoB100 de una partícula de LDL. El vínculo de la Lp(a) con la ECV puede deberse a sus efectos proinflamatorios [88]. La peroxidación lipídica se colocaliza con la Lp(a) para contribuir a la patogenia de la ECV al promover la disfunción endotelial, el depósito de lípidos, la inflamación y la calcificación arterial [89]. Esta investigación ha brindado un fuerte apoyo a la opinión de que una concentración plasmática elevada de Lp(a) es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ECV en individuos con FH y sin FH [90–94]. Cabe destacar que Willeit et al.[95▪▪] informaron recientemente que la corrección del componente Lp(a) en la medida del C-LDL total eliminó el C-LDL aislado como factor de riesgo de ECV. Esta evaluación refinada de LDL-C, que tiene en cuenta la subfracción Lp(a), proporciona una base mecánica de por qué LDL-C es un mal marcador de riesgo de ECV.

En resumen, la visión peyorativa de LDL-C como el "colesterol malo", que es inherentemente aterogénico, no está respaldada por una revisión equilibrada de la literatura. Numerosos investigadores que han evaluado la literatura clínica han concluido que la hipótesis de los lípidos persiste hoy en día solo debido a los sesgos de sus defensores [49,67,68,96,97]. Una característica de este sentimiento es la opinión de que 'la evidencia que falsifica la hipótesis de que las LDL impulsan la aterosclerosis se ha ignorado en gran medida' [98], y la perspectiva de tres cardiólogos de que 'el riesgo de colesterol LDL se ha exagerado. colesterol, como si esto fuera un fin en sí mismo, … se ha equivocado”. [21]. Finalmente, también se ha reconocido el impacto negativo del énfasis en la reducción del C-LDL en el desarrollo de tratamientos, lo que llevó a DuBroff [96] a concluir que el enfoque centrado en el C-LDL para la prevención de enfermedades cardiovasculares puede habernos distraído de la investigación de otros mecanismos fisiopatológicos. y tratamientos.'

Existe una extensa bibliografía que demuestra que los biomarcadores distintos del LDL-C proporcionan valoraciones más fiables del riesgo de ECV. Además, se han descrito claramente los mecanismos para estos biomarcadores, lo que otorga plausibilidad biológica. De estos otros factores de riesgo, la RI, que está relacionada con la hiperinsulinemia y la hiperglucemia, es quizás el más importante. Hace más de 3 décadas, Gerald Reaven resumió la investigación sobre la RI al afirmar que el 'intento fisiológico de compensar la RI pone en marcha una serie de eventos que juegan un papel importante en el desarrollo tanto de la hipertensión como de la enfermedad de las arterias coronarias', y que ' las variaciones en la captación de glucosa estimulada por la insulina determinan en gran medida la probabilidad de que un individuo desarrolle una enfermedad vascular aterosclerótica prematura' [99]. La convicción de Kraft [100] de que las personas con ECV que no tenían diabetes "simplemente no estaban diagnosticadas" reveló su percepción de los mecanismos centrales de la ECV. La investigación contemporánea ha confirmado que la RI es un predictor fuerte e independiente de ECV, con pruebas convincentes de que la IR es una influencia causal importante en la fisiopatología de la ECV [101–105]. Esto se debe en gran parte al papel causal de la RI en el desarrollo de la diabetes tipo 2, siendo en sí misma el mayor riesgo de ECV [106].

Existen innumerables mecanismos por los cuales la IR contribuye a la patogenia de la aterosclerosis. Las medidas relacionadas con la IR que son factores de riesgo independientes bien establecidos para ECV incluyen hipertensión [107], alteración del glucocáliz secundaria a hiperglucemia [108], protrombosis [109], disfunción endotelial asociada al producto final de la glicación avanzada [110] y alteración de la síntesis de óxido nítrico [111 ]. Estos mecanismos relacionados con la IR contribuyen a los efectos adversos sobre la estructura y función de los vasos sanguíneos [102,103,112].

A través de múltiples mecanismos distintos, la RI suele ser el principal impulsor de la hipertensión [113,114], incluida la estimulación de los canales de retención de sodio dentro de la nefrona [115], así como la activación del sistema nervioso simpático [116–118]. La hiperinsulinemia crónica que ocurre concurrentemente en la RI promueve la epinefrina crónicamente elevada, lo que provoca la activación cardiovascular, incluido el aumento del gasto cardíaco y la vasoconstricción sistémica [119,120], así como una mejora de la agregación plaquetaria [121].

La hiperinsulinemia asociada a IR también se asocia con riesgo de ECV a través de una mayor acumulación de lípidos de macrófagos en los vasos sanguíneos. A medida que los macrófagos acumulan lípidos, se convierten en "células espumosas". Las células espumosas son una característica básica de las placas ateroscleróticas, no solo constituyen una parte importante de la placa en sí, sino que también contribuyen a la aterosclerosis al secretar agresivamente citocinas proinflamatorias [122]. Park y otros[123] demostraron que la insulina aumentaba la captación de LDL oxidada por macrófagos en más del 80 % y producía una captación total de lípidos casi tres veces mayor en los macrófagos en tan solo 16 h.

La RI, y más específicamente, la diabetes tipo 2 y la obesidad, se asocian con componentes lipídicos séricos que son factores de riesgo bien establecidos para ECV. Específicamente, el LDL-C está contenido en partículas heterogéneas que varían en tamaño y composición desde una LDL pequeña y densa (sdLDL) hasta una LDL grande y flotante (lbLDL) (que es distinta de la inclusión de Lp(a) en el LDL-C total). medida, como se discutió anteriormente). La sdLDL circulante, a diferencia de la lbLDL, experimenta fácilmente modificaciones aterogénicas en el plasma, incluida la glicación, que se asocia con una mayor inflamación, hiperglucemia y una mayor incidencia de ECV en la población general [127-130] y en individuos con FH [131,132].

La distinción entre las subclases de partículas LDL en función del tamaño y la densidad también es importante porque la sdLDL es un componente de la tríada de riesgo de dislipidemia aterogénica, compuesta por niveles elevados de TG y sdLDL, junto con HDL-C bajo [124-126]. Los TG elevados, el sdLDL elevado y el HDL-C bajo son cada uno, individualmente, fuertes marcadores de riesgo de ECV [71,89,133–142]. Por el contrario, no se ha demostrado que lbLDL sea un factor de riesgo de ECV, como se demostró en el Estudio de Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades [143], el Estudio Cardiovascular de Quebec [144], el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis [145] y el Estudio de Descendencia de Framingham [146]. ]. En última instancia, la evaluación de las subpoblaciones sdLDL y lbLDL proporciona una mayor predicción del riesgo de ECV que el LDL-C [142].

La superioridad de la tríada de riesgo de dislipidemia aterogénica sobre el C-LDL total como medio fiable para evaluar el riesgo de ECV se conoce desde hace más de 3 décadas [147]. En 1988, Austin et al.[148] informaron que las personas con la tríada de riesgo de dislipidemia aterogénica, conocida como patrón B, exhibieron un "riesgo tres veces mayor de infarto de miocardio, independientemente de la edad, el sexo y el peso relativo". Incluso entonces, se entendió que el colesterol total y el LDL-C tenían un valor limitado como marcadores de riesgo de ECV (Fig. 1). Se demostraron hallazgos comparables en el Framingham Offspring Study [149], en el que los niveles bajos de HDL-C y los TG elevados se correlacionaron con lbLDL reducido, sdLDL aumentado y una mayor incidencia de enfermedad arterial coronaria. De manera similar, Jeppesen et al.[150] informaron una incidencia significativamente mayor de cardiopatía isquémica en hombres con la combinación de TG altos/HDL bajo, en comparación con hombres con TG bajos/HDL alto, independientemente de si los hombres tenían LDL-C bajo o alto. Un trabajo relacionado ha demostrado que una proporción elevada de TG a HDL-C predice tanto un perfil de patrón B LDL-C, dominado por sdLDL, como un aumento general en el riesgo cardiovascular [151]. Caselli et al.[152] informaron hallazgos similares, quienes informaron que los niveles altos de TG y bajos de HDL-C se asociaron con la progresión de la ECV, que era independiente de los niveles de LDL-C y los tratamientos hipolipemiantes. En resumen, la tríada de riesgo de dislipidemia aterogénica es muy superior al LDL-C total como medida del riesgo de ECV.

En los últimos años, los investigadores se han centrado en el número de partículas LDL (ApoB), en lugar del LDL-C, como medida superior del riesgo de ECV [69,153,154]. Esta medida, sin embargo, tiene importantes limitaciones. En primer lugar, no se limita a la población de LDL, ya que las partículas de LDL también se encuentran en Lp(a), un factor de riesgo de ECV independiente, así como en VLDL-C e IDL-C, ambos asociados con TG, otro riesgo de ECV. factor [142,155]. En segundo lugar, el uso preferencial del número de partículas, en lugar de LDL-C, no distingue entre los tipos de partículas (sdLDL, lbLDL, Lp(a)), que se ha demostrado que están diferencialmente asociados con CVD (como se describe anteriormente).

Se ha sugerido que la aparición de una discordancia entre el LDL-C y el número total de partículas, donde el recuento de partículas es más alto de lo esperado, sirve como una medida superior del riesgo de ECV que el LDL-C [69,156]. Sin embargo, la discordancia se correlaciona estrechamente con medidas de RI, por ejemplo, síndrome metabólico y diabetes [156]. En tres ensayos representativos, Otvos et al.[157], Pencina et al.[158] y Cromwell et al.[69] informaron que la discordancia entre el LDL-C y el número de partículas de LDL fue superior al LDL-C, solo, como factor de riesgo de ECV. Sin embargo, los pacientes que presentaban la discordancia de ApoB tenían un IMC, glucosa en ayunas y TG más altos, una mayor incidencia de diabetes e hipertensión, así como un HDL-C más bajo que aquellos que eran concordantes. Por lo tanto, la discordancia entre el número de partículas y el LDL-C es simplemente un marcador sustituto de la dislipidemia aterogénica (dominancia de TG elevados, HDL bajo y partículas LDL más pequeñas) e IR (ver también [159] para una revisión y discusión relacionada).

La dislipidemia aterogénica prevalece en personas con síndrome metabólico, prediabetes y diabetes tipo 2, que actualmente afecta a millones de personas en los EE. UU. [160]. La exposición crónica a altos niveles de glucosa e insulina son factores determinantes en el desarrollo de ECV [161,162]. Los cambios dietéticos modestos pueden ser más efectivos en el tratamiento del síndrome metabólico que los medicamentos antidiabéticos de uso común para mejorar el riesgo de ECV [163]. Específicamente, la mejora en el grupo de componentes del síndrome metabólico está íntimamente relacionada con la restricción de carbohidratos en adultos [164–167,168▪,169▪,170▪,171,172▪▪,173–177,178▪▪,179–180,181▪] y en adolescentes [ 182]. Se ha demostrado que las pantallas LCD también mejoran otros factores de riesgo de ECV, como la grasa visceral, la presión arterial, la Lp(a) y la inflamación [183–189]. Por lo tanto, es muy relevante que las LCD se hayan estudiado en numerosos ECA e informes de casos que muestran una mejora en los factores de riesgo de ECV basados ​​en glucosa, lípidos e insulina, incluida una reducción mediada por LCD en la necesidad de medicación hipoglucemiante [178▪▪,190,191▪ ,192,193 , 194 , 195, 196 , 197 , 198 , 199 ].

Los LCD también son efectivos para atenuar la tríada de riesgo de dislipidemia aterogénica (reducción de TG, sdLDL, aumento de lbLDL) [159,169▪,172▪▪,200▪▪,201]. En un ensayo paralelo aleatorizado que comparó los efectos de una LCD con una dieta baja en grasas (LFD) en adultos obesos, la LCD resultó en una mayor pérdida de peso, aumento de HDL-C, disminución de TG y proteína C reactiva que la LFD [202 ]. Un metanálisis concluyó que, en comparación con las LFD, las LCD redujeron significativamente el riesgo previsto de enfermedad cardiovascular aterosclerótica [203], incluidas las reducciones en los TG plasmáticos y el aumento de HDL-C [204,205▪▪], que en conjunto tienen un valor predictivo sólido que supera drásticamente a las LDL -C [206].

Si bien muchos estudios de LCD han sido relativamente a corto plazo (<6 meses), existen ensayos a más largo plazo e informes de casos individuales que demuestran la eficacia y la sostenibilidad de estas dietas [166,168▪,169▪,207–209]. Por ejemplo, después de 1 año, un grupo de participantes con diabetes tipo 2 que siguieron una dieta cetogénica demostraron mejoras sólidas en varios marcadores de riesgo cardiovascular, incluida la disminución de TG, partículas sdLDL, presión arterial y medicamentos antihipertensivos [210,211]. Estos hallazgos se han replicado y ampliado a ensayos de LCD de 2 a 3 años de duración, que documentan mejoras en numerosos biomarcadores de riesgo de ECV [212-214], incluida una intervención de LCD de 2 años que demostró mejoras en el tamaño de las partículas de LDL y el grosor de la íntima media carotídea, un marcador comúnmente usado de aterosclerosis [200▪▪]. La evaluación más larga registrada de los efectos de LCD es la de Heussinger et al.[215], quienes documentaron la seguridad y eficacia de la dieta cetogénica durante un período de 10 años en el tratamiento de pacientes con epilepsia, sin evidencia de un aumento en el riesgo de ECV. biomarcadores.

Cabe destacar que el grupo de Unwin ha incorporado la guía de LCD en su tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 y prediabetes durante más de 6 años, incluida la eliminación de la prescripción de medicamentos relacionados con la diabetes [168▪,213,216▪,217▪]. Estos médicos han informado sobre la seguridad y la eficacia de la pantalla LCD, con mejoras estadísticamente significativas en el peso, la HbA1c, los perfiles de lípidos y la presión arterial de sus pacientes.

Aunque la pérdida de peso generalmente ocurre en respuesta a una LCD, las mejoras en la dislipidemia aterogénica son principalmente el resultado de la restricción de carbohidratos, en lugar de la pérdida de peso o grasa per se [172▪▪,199▪,218,219]. La mejora constante y, a menudo, dramática en estos biomarcadores en respuesta a las LCD es un fuerte apoyo para la opinión de que la restricción de carbohidratos, independientemente de la pérdida de peso, reduce el riesgo de ECV.

La base de la hipótesis de la dieta y el corazón es la gran preocupación de que el consumo de alimentos ricos en grasas saturadas aumente el riesgo de ECV. Sin embargo, en un ECA realizado por Volek et al.[189], los sujetos del grupo LCD mostraron mejoras superiores en los factores de riesgo de ECV que el grupo LFD, a pesar de que el grupo LCD había consumido más del triple de grasas saturadas que el grupo LFD. Además, Volek et al.[204], Dreon et al.[220], Sharman et al.[201] y Hays et al.[221] todos demostraron que una LCD rica en grasas saturadas aumentó el tamaño de LDL, lo que llevó a un predominio de lbLDL, lo que redujo el riesgo de ECV. Ebbeling et al. [222] informaron hallazgos similares, quienes encontraron que una dieta rica en grasas saturadas, LCD mejoró las medidas de dislipidemia resistente a la insulina, sin afectar el LDL-C, en comparación con dietas bajas en grasas saturadas.

En un trabajo relacionado, Cole et al.[223] estudió los efectos de una dieta moderadamente baja en carbohidratos (30%), alta en grasas (55%), complementada con hasta 1800 mg/día de colesterol (de huevos), sobre los lípidos séricos en sujetos con HF. Estos investigadores informaron que el consumo de grasa y colesterol adicional, en el contexto de un LCD, redujo los TG y elevó el HDL, sin afectar los niveles de LDL-C. Se informaron hallazgos comparables en el ECA de pérdida de peso DIETFITS [224]. Estos investigadores informaron que el LDL-C en sujetos en una LCD se mantuvo estable en un amplio rango de cambios en el colesterol dietético desde el inicio (>500 mg/día) que los participantes consumieron durante 12 meses.

Estos estudios, así como los revisados ​​por Astrup et al.[18▪▪], refuerzan la perspectiva del cardiólogo Bahl [225] de que 'una dependencia excesiva en la salud pública de las grasas saturadas como el principal villano dietético de las enfermedades cardiovasculares ha distraído de los riesgos que plantean otros nutrientes, como los carbohidratos.'

En resumen, la LCD, independientemente de la cantidad de grasas saturadas en la dieta y la pérdida de peso, conduce a mejoras significativas en los marcadores de riesgo de lípidos más sólidos para ECV, caracterizados por reducciones en TG y sdLDL, con aumentos asociados en lbLDL y HDL- C. Las pantallas LCD también reducen el peso corporal, los marcadores inflamatorios, la presión arterial y la glucosa en sangre, y aumentan la sensibilidad a la insulina. Estos hallazgos se resumen en la figura 2 y en nuestras revisiones recientes [48▪,226▪].

Dado que las personas con LDL pueden presentar niveles elevados de LDL-C, se ha expresado la preocupación de que la dieta pueda aumentar el riesgo de ECV. Estas preocupaciones se han expresado a pesar de la escasez de evidencia de que el C-LDL total sea un factor de riesgo de ECV confiable. Por el contrario, existe una amplia evidencia sobre la eficacia de la reducción de carbohidratos para mejorar los biomarcadores de riesgo de ECV más confiables, como la hiperglucemia, la IR, la inflamación, la hipertensión, el peso corporal y la tríada de riesgo de dislipidemia aterogénica. El LCD también es efectivo para mejorar los componentes del síndrome metabólico, en sí mismo un importante factor de riesgo de ECV. Si bien las mejoras en estos biomarcadores respaldan el argumento a favor del beneficio CVD de las pantallas LCD, sigue siendo que son solo marcadores sustitutos. Es decir, como marcadores sustitutos, no proporcionan evidencia concluyente de que una LCD, con un aumento asociado en LDL-C, resulte en un efecto beneficioso sobre eventos coronarios duros, como infarto de miocardio o muerte coronaria.

El grado relativo de incertidumbre en cuanto a los resultados de una elevación de LDL-C inducida por LCD plantea la pregunta de si la terapia con inhibidores de la HMG CoA reductasa (estatinas) está indicada para aquellos con LCD. Esta pregunta adquiere más importancia en el contexto de la creciente popularidad de diferentes LCD, incluida la asistencia en el control de la obesidad y la diabetes, que representan importantes factores de riesgo cardiovascular en sí mismos. A pesar de la popularidad de las LCD, no conocemos ensayos clínicos publicados que involucren sujetos con LDL-C alto en una LCD, o ensayos en sujetos en una LCD con tratamiento con estatinas, con una evaluación de resultados coronarios duros. Por lo tanto, no se puede afirmar con certeza si un paciente debe preocuparse por un LDL-C alto en una LCD y si un paciente con LDL-C alto en una LCD se beneficiaría del tratamiento con estatinas.

Con la advertencia de esta incertidumbre establecida explícitamente, los hallazgos de dos ECA brindan orientación sobre si las personas con un perfil de biomarcador LCD típico (HDL alto/TG bajos) con LDL-C alto tienen un mayor riesgo de experimentar un evento coronario, y si pueden beneficiarse de la terapia con estatinas.

El primer ECA se basó en un nuevo análisis del ensayo 4S [35], que fue un ensayo de prevención secundaria de ECV en hombres y mujeres con antecedentes de angina de pecho o infarto agudo de miocardio. El nuevo análisis del ensayo 4S evaluó eventos coronarios duros en sujetos tratados con placebo o estatinas, todos los cuales tenían LDL-C elevado, ya sea con un perfil lipídico aterogénico (TG altos/HDL bajo) o un perfil lipídico no aterogénico (TG bajos/HDL alto). ) [227]. El primer hallazgo de importancia es que dentro del grupo de placebo, los individuos con un perfil de lípidos tipo LCD (no aterogénico) tuvieron una menor incidencia de eventos coronarios que los individuos tratados con placebo con un perfil de lípidos aterogénico (Fig. 3). Este hallazgo indica que la presencia de un perfil lipídico aterogénico, independiente del LDL-C, proporcionó una indicación confiable del riesgo de eventos coronarios en individuos no tratados.

El segundo hallazgo del reanálisis 4S fue que el tratamiento con estatinas produjo una reducción significativa de eventos coronarios solo en aquellos sujetos con perfil lipídico aterogénico. Por el contrario, el tratamiento con estatinas no produjo ningún beneficio significativo en aquellos sujetos con un perfil de lípidos similar al LCD (no aterogénico) (Fig. 3). Es decir, a pesar de que el tratamiento con estatinas redujo el LDL-C a un nivel equivalente en aquellos con un perfil de lípidos aterogénico y no aterogénico, solo el grupo con un perfil aterogénico inicial demostró una reducción asociada al tratamiento en eventos coronarios duros. Este hallazgo respalda la opinión de que las personas en un LCD con LDL-C alto y un perfil de lípidos no aterogénico (TG bajos/HDL-C alto) no se beneficiarían de la terapia con estatinas.

Un segundo ECA proporciona hallazgos complementarios al análisis post hoc 4S. El estudio prospectivo de pravastatina en ancianos en riesgo (PROSPER) [228] inscribió a hombres ancianos (de 70 a 82 años de edad) con enfermedad vascular preexistente o que tenían un mayor riesgo de ECV porque tenían hipertensión, diabetes y/o fumadores A los hombres se les administró pravastatina o placebo y luego se evaluaron los eventos coronarios fatales y no fatales durante 3 años. Lo que es digno de mención es la influencia aparente de los niveles de HDL-C en los eventos coronarios en los grupos tratados con placebo y estatinas. Los sujetos del placebo con HDL-C bajo (<43 mg/dl), compatible con RI y un perfil lipídico aterogénico, desarrollaron una incidencia significativamente mayor de eventos coronarios que los sujetos del placebo con HDL-C alto (>53 mg/dl) , independientemente de sus niveles de LDL-C. Esta primera observación demuestra que el nivel de HDL-C es un indicador superior del riesgo de ECV que el LDL-C en individuos no tratados.

La segunda observación del estudio PROSPER es que los beneficios del tratamiento con estatinas ocurrieron solo para aquellos sujetos con HDL bajo, independientemente de sus niveles de LDL-C (Fig. 4). Como señalaron los autores, 'la variación en las concentraciones iniciales de LDL no se relacionó con el riesgo de un evento coronario ni con la eficacia del tratamiento. El beneficio fue predominantemente en el tercil más bajo de colesterol HDL...'. Dado que el HDL-C bajo es una característica de la dislipidemia aterogénica, este hallazgo es consistente con el reanálisis 4S y brinda apoyo adicional a la noción de que aquellos con LDL-C alto y un perfil de lípidos no aterogénico (TG bajos/HDL-C alto) son poco probable que se beneficie de la terapia con estatinas.

La ausencia de una relación entre el C-LDL y la reducción de eventos coronarios con el tratamiento con estatinas sugiere que son sus efectos pleiotrópicos, por ejemplo, antiinflamatorios y anticoagulantes [229–238], más que la reducción del C-LDL per se, lo que da como resultado una reducción relativamente pequeña de los eventos coronarios y la mortalidad. Por lo tanto, una persona en un LCD con un perfil de lípidos no aterogénico (TG bajos/C-HDL alto) tiene más probabilidades de experimentar los efectos adversos de las estatinas [239–252], incluido un mayor riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición [246,253– 258], un aumento de la glucemia en ayunas en pacientes con y sin diabetes [259], disfunción mitocondrial [260–262], tendinopatía [263], miopatía [264,265], lesión renal aguda/insuficiencia renal [266–268] y déficits [247,269–276], que beneficios.

Hemos abordado las preocupaciones con respecto a los niveles altos de LDL-C en personas con una pantalla LCD, que comenzaron hace 5 décadas y persisten hasta el día de hoy. Nuestra revisión ha evaluado si estas preocupaciones están justificadas en base a tres niveles de análisis. En primer lugar, los críticos de la LCD se han centrado en cómo la dieta puede aumentar el LDL-C. Sin embargo, existe una literatura sustancial que demuestra que el LDL-C tiene una utilidad limitada como factor de riesgo de ECV. En segundo lugar, revisamos la literatura sobre las mejoras de LCD en los factores de riesgo de ECV que son superiores al LDL-C, como IR, hipertensión, hiperglucemia, subtipos de partículas LDL y síndrome metabólico. En tercer lugar, resumimos los ECA que demuestran que las personas con LDL-C alto y un perfil de lípidos similar al LCD (TG bajos y HDL-C alto) tenían una tasa baja de eventos coronarios en condiciones sin tratamiento y no obtenían ningún beneficio CVD de la terapia con estatinas. Por lo tanto, nuestra revisión de la literatura respalda la conclusión de que la reducción de LDL-C con una estatina no proporcionaría ningún beneficio en la prevención primaria o secundaria de ECV para un individuo en un LCD.

Ninguno.

El costo de la publicación de acceso abierto fue proporcionado por el Fondo de Investigación de la Universidad de Duke.

No hay conflictos de intereses.

Los artículos de particular interés, publicados dentro del período anual de revisión, se han destacado como:

▪ de especial interés

▪▪ de interés pendiente

dislipidemia aterogénica; restricción de carbohidratos; enfermedad cardiovascular; fenotipo resistente a la insulina; dieta cetogénica; síndrome metabólico; obesidad