Combinación de triheptanoína con la dieta cetogénica en la deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (G1D)

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 8951 (2023) Citar este artículo

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La entrada de combustible y el metabolismo reponen el carbono perdido durante la actividad neuronal normal. Las dietas cetogénicas estudiadas en la epilepsia, la demencia y otros trastornos no sostienen dicha reposición porque sus derivados de cuerpos cetónicos contienen cuatro átomos de carbono y, por lo tanto, carecen de esta capacidad anaplerótica o donante neta de carbono. Sin embargo, en estas enfermedades la depleción de carbono a menudo se infiere a partir de la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa cerebral. Además, las dietas cetogénicas pueden resultar incompletamente terapéuticas. Estas deficiencias motivan la complementación con combustible anaplerótico. Sin embargo, existen pocos precursores anapleróticos consumibles en cantidades clínicamente suficientes además de los que suministran glucosa. Las cetonas de cinco carbonos, derivadas del metabolismo del complemento alimenticio triheptanoína, son anapleróticas. La triheptanoína puede afectar favorablemente la deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (G1D), una encefalopatía por deficiencia de carbono. Sin embargo, el heptanoato, constituyente de la triheptanoína, puede competir con el octanoato derivado de la dieta cetogénica por el metabolismo en animales. También puede impulsar la neoglucogénesis, evitando así la cetosis. Estas incertidumbres pueden acentuarse aún más por la variabilidad individual en la cetogénesis. Por lo tanto, la investigación humana es esencial. En consecuencia, examinamos la compatibilidad de la triheptanoína a la dosis máxima tolerable con la dieta cetogénica en 10 personas con G1D mediante análisis clínicos y electroencefalográficos, glucemia y cetosis de cuatro y cinco carbonos. 4 de 8 sujetos con niveles de pre-triheptanoína beta-hidroxibutirato superiores a 2 mM demostraron una reducción significativa en la cetosis después de la triheptanoína. Los cambios en esta y las otras medidas nos permitieron considerar los dos tratamientos compatibles en el mismo número de individuos, o el 50% de las personas en cetosis significativa de beta-hidroxibutirato. Estos resultados informan el desarrollo de modificaciones anapleróticas individualizadas a la dieta cetogénica.

Registro ClinicalTrials.gov NCT03301532, primer registro: 10/04/2017.

La evidencia de entrada reducida de combustible al cerebro o agotamiento de carbono ha acompañado o caracterizado durante mucho tiempo a trastornos neurológicos como la epilepsia1, la demencia2 o el trauma3. En el hombre, esto puede deducirse indirectamente de la tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa o medirse mediante microdiálisis del tejido cerebral. En estos trastornos, las dietas cetogénicas que contienen una gran proporción de lípidos en relación con otros nutrientes se usan como terapia o constituyen el tema de investigación clínica4. Aunque es poco probable que este interés científico y médico acabe por equipararse a una eficacia universal, el descubrimiento casual inicial del efecto de la cetosis en ayunas sobre la epilepsia5 se ha ido complementando gradualmente con la caracterización de los mecanismos bioquímicos. Como resultado, hoy en día el valor mejor conocido de una dieta cetogénica es la provisión de un sustrato alternativo capaz de impulsar el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) cuando la utilización de la glucosa está deprimida6.

Los principales cuerpos cetónicos derivados de la dieta, beta-hidroxibutirato y acetoacetato, contienen 4 carbonos y, cuando se metabolizan, producen preferentemente dos moléculas de acetil coenzima A de dos carbonos. Esta molécula de dicarbono también es el principal subproducto de la oxidación de la glucosa. Por lo tanto, algunas reacciones del metabolismo de la glucosa pueden ser reemplazadas por el metabolismo de cuerpos cetónicos desde la perspectiva de la generación de acetil coenzima A y su posterior flujo hacia el ciclo TCA. Sin embargo, una fracción significativa del flujo glucolítico cerebral total, quizás el 20 %, se dirige por separado hacia la anaplerosis, que es la reposición del carbono perdido en el curso del ciclo TCA7. Este carbono perdido en el metabolismo finalmente encuentra su camino hacia los subproductos de excreción o el gas CO2 expirado. La mayoría de las estimaciones de flujo anaplerótico disponibles se refieren al cerebro normal y sus valores precisos varían según los métodos de investigación. Sin embargo, la importancia de la anaplerosis en el cerebro se hace evidente por las reducciones en la actividad de la enzima que cataliza la conversión de piruvato en oxaloacetato, una reacción anaplerótica clave. Individuos con deficiencia de esta enzima, denominada piruvato carboxilasa, pueden manifestar encefalopatía con necrosis del tejido neural8.

Considerada desde esta perspectiva, la dieta cetogénica es metabólicamente deficiente: los combustibles alternativos proporcionados por los cuerpos cetónicos, ya sea ingeridos como conjugados de otras sustancias o producidos después del consumo de la dieta cetogénica, carecen de potencial anaplerótico7. Esto se debe a que las grasas de la dieta y sus cuerpos cetónicos derivados contienen un número par de carbonos y se consumen por completo en el ciclo TCA a través de la formación de acetil coenzima A. Por el contrario, los sustratos metabólicos que contienen un número impar de carbonos superior a 5 pueden impulsar de manera similar el ciclo del TCA a través de la formación secuencial de una o más moléculas de acetil coenzima A de dos carbonos, al mismo tiempo que alimentan la anaplerosis a través de la generación adicional de propionato de 3 carbonos como el producto final de los 3 carbonos finales del sustrato de carbono impar. El metabolismo de la propionil coenzima A puede conducir entonces a la generación del succinato intermedio del ciclo TCA. Estas reacciones dan como resultado el suministro de carbono neto al ciclo TCA, compensando así una fracción significativa de la pérdida de carbono7.

Por tanto, la dieta cetogénica puede complementarse para paliar su insuficiencia metabólica. Con este fin, hemos estudiado individuos con deficiencia parcial del transportador cerebral de glucosa tipo I (G1D) ya que son rápida e informativamente susceptibles a la administración de combustible metabólico dietético9,10. G1D es un estado prototípico de agotamiento de carbono en el cerebro11 asociado con una falla sináptica que solo se puede tratar parcialmente con una dieta cetogénica10. Por lo general, adopta la forma de una epilepsia de inicio en la niñez refractaria a los medicamentos anticonvulsivos que ha permanecido casi indisolublemente ligada a la terapia de dieta cetogénica durante 30 años12,13. En este contexto, como en otras epilepsias, demencias o traumatismos, que también se caracterizan por una disminución del metabolismo de la glucosa, la dieta cetogénica restringida en carbohidratos conduce a una disminución intencionada pero intuitivamente contraproducente de la glucosa en sangre disponible para el cerebro. Esto se debe a que el aumento de la glucemia interfiere con la cetogénesis y la disminución de la glucosa la favorece.

Por lo tanto, nuestro objetivo fue investigar si la triheptanoína (C7), un triglicérido comestible del ácido heptanoico de 7 carbonos, era compatible con una dieta cetogénica usando G1D como trastorno modelo. Existen dos limitaciones potenciales principales para dicho tratamiento combinado. Primero, algunas dietas cetogénicas contienen triglicéridos de cadena media, que producen los ácidos grasos de cadena media octanoato y decanoato, los cuales pueden competir con el metabolismo C714. En segundo lugar, dado que el metabolismo del heptanoato genera acetil coenzima A, C7 puede estimular potencialmente la neoglucogénesis hepática y esto podría disminuir la cetosis a través de la liberación de insulina15. Se ha observado neoglucogénesis derivada del heptanoato después de la infusión de heptanoato en ratones G1D16. Sin embargo, la cantidad relativa de heptanoato infundido fue mayor que la derivada del C7 utilizado para sujetos con G1D, ya que se necesita una gran cantidad de sustrato marcado para lograr el marcado de metabolitos intermediarios cerebrales en estudios de trazadores metabólicos 13C en humanos y ratones17,18,19, 20 Sin embargo, permanece la incertidumbre sobre la magnitud de la neoglucogénesis y su potencial inducción de aumento de la glucemia después de la ingestión de C7. Tanto la interferencia del octanoato como la neoglucogénesis son eventos rápidos que ocurren en minutos14,16. Esto informó la duración de nuestro estudio de compatibilidad.

Utilizamos C7 a la dosis máxima tolerable21 que, hasta donde sabemos, aún no se ha utilizado en G1D. Esta dosis es considerablemente más alta que la utilizada anteriormente9,22. Esta dosis elevada es importante no solo para maximizar cualquier beneficio potencial en estudios futuros, sino también para facilitar la obtención de cualquier interferencia metabólica con la dieta cetogénica. Por lo tanto, el objetivo final fue permitir futuros estudios combinados o comparativos porque, para un tercio de los pacientes con G1D, la dieta cetogénica es insuficiente y, por lo tanto, puede ser reemplazada en parte por C7; por el contrario, C7 como monoterapia también puede resultar insuficiente en algunos pacientes y, por lo tanto, puede beneficiarse de la adición de una dieta cetogénica13.

En particular, este no fue un estudio de distribución de medidas analíticas o de población, ya que abordar esos aspectos requeriría un enfoque diferente y un tamaño de muestra no disponible para una enfermedad relativamente poco frecuente. Más bien, el objetivo era determinar cuál de los tres posibles escenarios de compatibilidad era más probable: (a) la no interferencia entre C7 y la dieta cetogénica, donde ni la competencia bioquímica ni la variabilidad metabólica individual informada en otros organismos o estudios impidieron la compatibilidad total, ( b) incompatibilidad generalizada o absoluta debido a la interferencia bioquímica, por lo que cualquier variabilidad de los sujetos, si estuviera presente, resultaría trivial o insuficiente para superar las citadas interacciones bioquímicas potencialmente prohibitivas, o (c) compatibilidad en solo una fracción de sujetos debido a la variabilidad individual en uno o ambos tipos de factores. La implicación de c es que la compatibilidad es un fenómeno individual y, por lo tanto, los estudios o tratamientos futuros deben tener en cuenta esta fuente crucial de variabilidad. Esto es lo que encontramos.

Seguimos los criterios de la Declaración de Helsinki de 1975 revisados en 1983 y recibimos la aprobación de la Junta de Revisión Institucional del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, con el identificador de ClinicalTrials.gov NCT03301532, primer registro el 10/04/2017. Los criterios de inclusión y exclusión se enumeran en la Tabla 1. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de un participante mayor de 18 años. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos o representantes legalmente autorizados. También se documentó el asentimiento de niños cognitivamente capaces entre 10 y 17 años de edad.

El enfoque incluyó la sustitución de una fracción de la grasa de la dieta cetogénica con C7, peso por peso, en la dosis máxima tolerable (45 % del total de calorías diarias21) en personas que recibieron una dieta cetogénica antes de la inscripción médicamente prescrita independientemente de este estudio. Se calculó la adición de C7 y la sustracción equivalente de grasa dietética para preservar la proporción de grasa a proteína y carbohidratos previa a la inscripción. La sustitución con C7 fue inmediata en lugar de gradual, ya que los pacientes que consumían una dieta cetogénica son tolerantes a un alto contenido de grasas y reciben más del 45 % de las calorías de las grasas (a menudo hasta el 90 %), por lo que se esperaba que el reemplazo de C7 fuera totalmente tolerable. Para minimizar la intolerancia gastrointestinal por el consumo de triglicéridos, cualquier parte del consumo de triglicéridos de cadena media de la dieta cetogénica se reemplazó con otra grasa dietética 24 h antes del consumo de triheptanoína.

Debido a que la compatibilidad puede definirse desde perspectivas bioquímicas, clínicas, electroencefalográficas u otras, se evaluaron varias medidas de compatibilidad. Además, los datos se proporcionan o están disponibles en su totalidad para permitir otros posibles tipos de análisis de compatibilidad. Primero, utilizamos la consideración de que el metabolismo C7 puede interferir potencialmente con la cetosis como el factor clave subyacente a la compatibilidad. Por lo tanto, utilizamos el nivel de beta hidroxibutírico en sangre como criterio principal de compatibilidad. En segundo lugar, debido a que las personas con G1D presentan convulsiones, que a menudo constituyen la motivación para el uso de la dieta cetogénica, un resultado esperado, si la dieta cetogénica y C7 eran compatibles, era la falta de cambios en las convulsiones clínicas después de C7. Cabe destacar que las convulsiones de G1D no son cuantificables con precisión en registros de EEG que duran incluso unos pocos días10. Dado que la mayoría de las crisis de G1D son del tipo de ausencia, y debido a que la frecuencia de las crisis de ausencia suele variar de un día a otro y puede pasar desapercibida para los pacientes10, se estimó su frecuencia y gravedad de dos formas complementarias. Debido a la citada disociación eléctrico-clínica, no se esperaba que estos dos métodos necesariamente arrojaran el mismo resultado. El primer método empleó al mismo cuidador habitual para cada sujeto, que pasó el tiempo de estudio junto a cada sujeto y calificó las convulsiones como esencialmente sin cambios, con cambios mínimos (menos del 30 % de cambio en la frecuencia o la duración) o con cambios significativos (más del 30 % de cambio). ) a lo largo de un intervalo que incluía desde al menos 2 días antes del estudio hasta el final del estudio. Con respecto al segundo método, dado que el primer método puede no correlacionarse con convulsiones electrográficas10, también evaluamos la compatibilidad en función de la falta de un aumento en la actividad anormal electroencefalográfica (EEG). Esto lo logró un epileptólogo clínico (es decir, no automatizado) que comparó todas las anomalías clínicamente significativas observadas en los EEG previos al tratamiento que, para los 10 sujetos estudiados, incluían enlentecimiento, picos, polipuntas o puntas-ondas en registros de 48 h. Basado en datos anteriores de G1D que ilustran una variabilidad de alrededor del 30 % para test-retest en registros de EEG prolongados, y teniendo en cuenta las variaciones de la hora del día y los horarios de las comidas10, los cambios superiores al 30 % en la frecuencia después del tratamiento se midieron en intervalos secuenciales de 2 horas y se compararon a la misma hora del día se consideraron significativos.

Las características de la enfermedad de todos los sujetos incluían una combinación variable de discapacidad intelectual, epilepsia, ataxia o trastorno del movimiento episódico representativo de la población con enfermedad12. El diagnóstico de G1D se determinó mediante el análisis de la secuencia de ADN del gen Slc2a1, que codifica Glut1, o de la integridad del área apropiada del cromosoma 1 donde se encuentra el gen utilizando criterios de diagnóstico genético clínico estándar23. La transcripción de Slc2a1 de referencia fue NM_006516.2. La inscripción siguió el orden de contacto realizado por los sujetos elegibles. Los contactos elegibles superaron con creces los objetivos de inscripción, lo que redujo el sesgo potencial asociado con el muestreo de poblaciones pequeñas. No se tuvo en cuenta la ubicación geográfica (EE. UU. o en el extranjero) ni la gravedad de la enfermedad. Algunos sujetos fueron reclutados de nuestro Programa de Trastornos Cerebrales Raros en UT Southwestern Medical Center. Incluían hablantes de inglés y español. No se permitió el cambio de medicamentos, incluidos los anticonvulsivos, 90 días antes o durante el estudio. La edad del sujeto, la mutación causante de Slc2a1 G1D y la proporción de dieta cetogénica se proporcionan en la Tabla 2. Como se señaló anteriormente24, predominaron las mutaciones en el exón 4.

Se consumió triheptanoína de calidad alimentaria (Stepan Lipid Nutrition) 4 veces al día (aproximadamente cada 6 h) durante un día. Este tiempo se consideró suficiente para que se manifestara cualquier incompatibilidad dada la rapidez de los procesos bioquímicos de interés14,16. La dosis de C7 se determinó en el 45% de la ingesta calórica diaria total21. Esta dosis se utilizó para la reposición de grasa cetogénica (peso por peso). Para minimizar la supresión de la cetogénesis de otros alimentos mediada por la insulina14, cada dosis de C7 se consumió 45-60 minutos antes de las comidas. El C7 se mezcló opcionalmente con un yogur, pudín o un alimento bajo en calorías equivalente sin grasa ni azúcar.

La figura 1 ilustra la secuencia de procedimiento del estudio. Cada sujeto se sometió a una revisión de un examen físico de los registros médicos y proporcionó un historial previo al tratamiento que incluía la frecuencia de las convulsiones y recibió un examen físico diario, incluido el neurológico. Los sujetos fueron hospitalizados en una Unidad de Monitoreo de Epilepsia por 48 h para administración y monitoreo de C7. Se registró EEG continuo 12 h antes y durante el consumo de C7, más 18 h después de la última dosis, comprendiendo aproximadamente un total de 48 h. Las grabaciones utilizaron un sistema internacional 10–20 y fueron revisadas y analizadas por un epileptólogo. Los sujetos también recibieron una evaluación nutricional antes de comenzar con el suplemento C7. Los efectos secundarios se evaluaron mediante la Escala de efectos secundarios de La Haya25 y la Escala de toxicidad VA26.

Procedimientos de estudio. BHB ácido beta-hidroxibutírico, glucosa Glu.

Se obtuvo y revisó una evaluación de laboratorio analítico el día 1, que fue el día anterior al inicio de C7. Esto incluyó un panel metabólico completo (glucosa, nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina, sodio, potasio, cloruro, CO2, brecha aniónica, calcio, proteína total, albúmina, fosfatasa alcalina, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) , bilirrubina total), panel de lípidos, lactato, hemograma completo y beta-hidroxibutirato. Luego se midieron la glucosa plasmática y el beta-hidroxibutirato dos veces los días 2 y 3 aproximadamente 2 h después de la primera dosis de C7 y 10 min después de la última dosis de C7 el día 2. El ingreso hospitalario concluyó el día 3. Un hemograma completo, panel metabólico completo , lactato y beta-hidroxibutirato se obtuvieron nuevamente el día 4. Los sujetos también fueron encuestados por manifestaciones clínicas el día 5 y por teléfono el día 30. Se realizaron determinaciones adicionales de las cetonas C5 β-hidroxipentanoato y β-cetopentanoato en 5 sujetos (participantes 6, 7, 8, 9 y 10) al inicio y aproximadamente 2 h aproximadamente después de la primera dosis de C7 y 10 min después de la última dosis de C7 en el día 2, como se describió previamente27.

Un método para juzgar la compatibilidad de la dieta cetogénica C7 desde la perspectiva de los cambios en el nivel de ácido beta-hidroxibutírico se basa, como requisito previo, en una estimación de la variabilidad del nivel de ácido beta-hidroxibutírico independientemente de C7. La práctica clínica indica que las personas que reciben una dieta cetogénica pueden presentar una fluctuación significativa en los niveles de cetonas en sangre, independientemente de la indicación de la dieta28. Es probable que se aplique lo mismo a los individuos con G1D (observaciones de JMP en n = 122 sujetos con G1D no tratados con C7). Esto puede afectar la evaluación de los efectos de C7 sobre la cetonemia en los sujetos de nuestro estudio de compatibilidad con C7 al introducir una fuente de variabilidad normal no relacionada con C7. Por ejemplo, se han observado fluctuaciones o coeficientes de variación de hasta el 44 %29 y el 46 %30 (definido como la desviación estándar dividida por la media de mediciones en serie en sujetos individuales) en los niveles de ácido beta-hidroxibutírico en sangre en personas con epilepsia tratadas con con una dieta cetogénica.

Por lo tanto, dado que no había datos previamente informados en G1D, se utilizó un segundo grupo de sujetos de nuestro Programa de Trastornos Cerebrales Raros para estimar la variabilidad de los niveles de ácido beta-hidroxibutírico en sangre en sujetos con G1D que consumen una dieta cetogénica. Por lo tanto, se obtuvo la aprobación de la Junta de Revisión Institucional de UT Southwestern Medical Center para una revisión retrospectiva de expedientes. Esta variabilidad del segundo grupo se midió en ausencia de consumo de C7 y, por lo tanto, se utilizó como rango normativo o de referencia para la estimación de la compatibilidad de C7 en el primer grupo de sujetos con G1D. Para ello, analizamos la variación en los niveles de ácido beta-hidroxibutírico en sangre en 20 individuos con G1D no relacionados con el primer grupo pero que comprendían un rango de edad similar, que fueron estudiados en nuestro Programa de Trastornos Cerebrales Raros entre mayo de 2013 y noviembre de 2022. Estos individuos proporcionaron un total de 224 valores de ácido beta-hidroxibutírico en sangre, que oscilan entre 6 y 28 mediciones por individuo y abarcan un período mínimo y máximo de medición de 1 mes y 4 años para los individuos de todo este grupo. Para permitir el mayor grado de variabilidad posible, incluimos sujetos que consumieron una dieta cetogénica en el mismo rango de proporciones de los sujetos estudiados aquí para la compatibilidad con C7 y no tomamos en cuenta los cambios en la proporción dentro de este rango para ningún individuo en particular durante su o sus mediciones seriadas, ni por la hora del día en que se realizaron las mediciones o el tiempo entre mediciones, ni por el grado de eficacia terapéutica clínica atribuible a la dieta. El objetivo de este enfoque era proporcionar una medida amplia, no experimentalmente controlada, de la variación del nivel de ácido beta-hidroxibutírico en sangre consistente con las fluctuaciones comúnmente observadas en la práctica clínica estándar, minimizando así la probabilidad de atribuir incorrectamente cualquier variación observada después de C7 a la incompatibilidad con la dieta cetogénica. en lugar de a la variación potencialmente normal. Debido a que esta fluctuación se midió en todos los casos durante un período de tiempo significativamente más largo que la duración de nuestro estudio de compatibilidad, razonamos que es apropiado usar esta variabilidad como la variabilidad máxima normal (es decir, no relacionada con C7) que podría esperarse durante nuestro estudio. estudio de compatibilidad.

Para reducir aún más las fuentes de variabilidad no relacionada con C7 en las comparaciones del nivel de ácido beta-hidroxibutírico antes y después de C7, también separamos el análisis de los valores obtenidos de los individuos tratados con C7 cuando su nivel de cetosis antes del tratamiento con C7 estaba por debajo de 2 mM, ya que cualquier fluctuación de estos valores después de C7 se vería eclipsada por el mayor grado de fluctuación estimado a partir del porcentaje de variabilidad promediado anterior en individuos no tratados con C7. A continuación se analiza una justificación detallada de este nivel basada en los valores obtenidos en nuestros sujetos y en otros estudios.

Dado que los estudios futuros pueden determinar un grado diferente de variabilidad de la cetosis normal en sujetos con G1D según la relación de la dieta cetogénica, el tiempo y la cantidad de mediciones de cetonas en sangre u otros factores, y dado que también son posibles otras estimaciones numéricas de compatibilidad, proporcionamos todos los valores individuales de nuestro estudio para permitir futuros métodos de análisis.

Diez personas con G1D confirmada genéticamente se inscribieron para estudiar la compatibilidad de la dieta cetogénica C7 (Tabla 2). Como se señaló anteriormente, las mutaciones del exón 4 de Slc2a1 eran comunes24. La mediana de edad en el momento de la inscripción fue de 10 años. 6 de 10 sujetos eran mujeres. La mayoría de los sujetos se identificaron como blancos (9) y no hispanos (9), 1 sujeto se identificó como hispano blanco y otro como asiático. Todos los participantes reclutados completaron el estudio.

Los niveles medios de ácido beta-hidroxibutírico en los 20 sujetos con G1D no tratados con C7 que recibieron una dieta cetogénica fueron de 3,34 ± 1,86 mM (media y desviación estándar). En estos sujetos no tratados con C7, la fluctuación en los niveles de ácido beta-hidroxibutírico en sangre fue de alrededor del 50 %, en consonancia con los informes en sujetos sin G1D que recibieron una dieta cetogénica29,30. Este valor también implicaba que, en los 10 sujetos a tratar con C7, los niveles de ácido beta-hidroxibutírico en sangre antes del tratamiento por debajo de 2 mM se consideraron potencialmente demasiado bajos para permitir una evaluación confiable de los cambios en relación con la mayor variabilidad esperada no relacionada con C7 y, por lo tanto, este subconjunto de temas ameritó un análisis desagregado adicional. Un nivel de ácido beta-hidroxibutírico en sangre superior a 2 mM también se asocia con cetonuria significativa, un indicador clínico común de cetosis29.

Además de la supervisión de video constante y fuera de línea estándar de la Unidad de Monitoreo de Epilepsia, los 10 sujetos fueron observados casi continuamente por un cuidador principal, incluso por la noche. Se pidió a los padres que documentaran cualquier convulsión aparente para el posterior análisis de EEG. Como se estableció previamente, los sujetos o cuidadores en general no notaron una fracción significativa de las crisis electrográficas10. Ningún sujeto mostró un aumento significativo de las convulsiones observables durante el estudio. Dos sujetos exhibieron un cese completo de las convulsiones observables y uno mostró una reducción del 75 % en la frecuencia de las convulsiones mientras recibía C7. En estos tres sujetos, las convulsiones regresaron tras la interrupción de C7, como también lo atestigua el EEG en dos de ellos.

De los 10 individuos, el video EEG continuo de 48 h fue normal en 3 individuos y anormal en 7. Estos resultados se presentan en la Tabla 3, incluidos, como referencia, los hallazgos de EEG previos para cada sujeto. Como se señaló, el EEG se mantuvo sin cambios en 7 de los 10 sujetos, mejoró en 1 y empeoró en 2, pero solo después de la interrupción de C7.

Considerando todos los sujetos como grupo, la glucemia media en ayunas unas 15 h antes de la C7 fue de 81,2 ± 13,6 mg/dl (media y DE). Este valor no cambió significativamente 30-60 min después de la ingestión de la primera dosis de C7 (79,6 ± 7,3, prueba t, p > 0,05) ni en ninguna de las determinaciones posteriores (Tabla 4).

La Figura 2 y la Tabla 5 muestran el impacto de la adición de C7 a la dieta cetogénica en el ácido beta-hidroxibutírico. El impacto, cuando estuvo presente, fue rápido, como se esperaba de los principios bioquímicos15 y fue completamente perceptible por la primera determinación del nivel de ácido beta-hidroxibutírico en el día 3. Aunque no se ha definido un nivel mínimo específico de cetosis para el tratamiento de G1D, dos sujetos (1 y 9) mostraron niveles reducidos pre-C7 en relación con los otros sujetos. Con base en estos datos, particularmente en los niveles de ácido beta-hidroxibutírico luego de 4 dosis de C7, estimamos la compatibilidad en los sujetos 3, 4, 7 y 10 y poca o ninguna compatibilidad en los sujetos 2, 5, 6 y 8 (Fig. 2) . No hubo un patrón estadísticamente discernible en los dos sujetos (1 y 9) cuyos niveles de ácido beta-hidroxibutírico estaban por debajo de 2 mM el día 1. Tampoco hubo una correlación obvia entre estos niveles y las manifestaciones clínicas de los sujetos y el grado de eficacia del tratamiento proporcionado. por la dieta cetogénica antes de la inscripción.

Niveles de beta-hidroxibutirato independientes de, antes, durante y después de la ingestión de C7. Panel izquierdo: No C7: Cambio porcentual en los niveles de 224 beta-hidroxibutirato de 20 individuos con G1D que no recibieron C7 y no fueron tratados en este estudio; Compatible con C7: cambio en individuos G1D que exhibieron valores de beta-hidroxibutirato indicativos de compatibilidad con C7. C7 No compatible: cambio en individuos G1D donde la dieta cetogénica se estimó no compatible con C7; La variabilidad en el cambio de muestra a muestra para sujetos no tratados con C7 no fue significativamente diferente de la variabilidad en pacientes con G1D que recibieron C7 en quienes C7 era compatible con la dieta cetogénica. ANOVA de Welch (para varianzas desiguales) con corrección de Dunnett para comparaciones múltiples. *p < 0,05 y **p < 0,01. La prueba de Browne-Forsythe indicó diferencias significativas similares. Panel derecho: Evolución de los niveles de beta-hidroxibutirato a lo largo del día para sujetos en los que los dos tratamientos eran compatibles (círculos morados) o no compatibles (círculos negros). La compatibilidad desde esta perspectiva se definió como un cambio inferior al 50 % en los niveles de beta-hidroxibutirato después de C7 en el día 3 en relación con los niveles anteriores a C7.

En general, los niveles de beta-hidroxibutirato cambiaron del estado de ayuno 3,82 ± 1,96 mM a 2,67 ± 1,61 mM en la determinación final posterior a C7 el día 4. 9 de los 10 individuos presentaron valores reducidos de beta-hidroxibutirato después de la primera dosis de C7, y todos de ellos lo hizo después de la última dosis del día 2. Durante las siguientes 48 h (días 3 y 4), el beta-hidroxibutirato aumentó en todos los individuos, pero no alcanzó los valores iniciales pre-C7 en ninguno de los sujetos. Un sujeto (número 2) no recibió la cuarta dosis de C7 debido a consideraciones de seguridad derivadas de niveles bajos de beta-hidroxibutirato.

En resumen, encontramos que la cetosis (definida como el nivel de beta-hidroxibutirato en sangre), las convulsiones clínicas, la glucemia y el EEG, utilizados como medidas de respuesta a la reducción del estado cetogénico, se vieron alterados aceptablemente por nuestros criterios de compatibilidad para 4 personas suplementadas con C7.

No hubo eventos adversos graves o inesperados. Siete personas experimentaron molestias digestivas leves que se resolvieron sin intervención. No hubo diferencia en la frecuencia o gravedad de los síntomas relacionados con G1D o en el examen físico en sujetos compatibles o no compatibles con la dieta cetogénica C7. Un sujeto recibió una dosis de ondansetrón después de vomitar una vez, que se había usado previamente de forma esporádica según fuera necesario para las náuseas y los vómitos desde que este sujeto inició la dieta cetogénica.

Un sujeto mejoró significativamente (dejó de tener convulsiones por primera vez en varios años) después de la administración de C7. Dos de ellos exhibieron un empeoramiento de las convulsiones en el día 3, después de la suspensión de C7 (sujetos 4 y 6, Tabla 3). El sujeto 4 mostró un empeoramiento electroclínico (mayor frecuencia de paroxismos interictales que se manifiestan como polipuntas y descargas de puntas y ondas lentas, así como una mayor frecuencia de crisis de ausencia electroclínicas) 11 h después de la última dosis de C7, en asociación con niveles de beta-hidroxibutirato de 2,2 mM ( desde un nivel pre-C7 de 3,2 mM). El sujeto 6 también manifestó un empeoramiento electroclínico aproximadamente 11 h después de la última dosis de C7 con una mayor frecuencia de paroxismos interictales (descargas de polipunta y punta y de onda lenta), así como una mayor frecuencia de crisis de ausencia mioclónicas electroclínicas en relación con un nivel de beta-hidroxibutirato de 0,9 mM. (nivel pre-C7 3,3 mM).

En los días 5 y 30 todos los cambios clínicos apreciables habían vuelto al estado previo al tratamiento.

La cetogénesis C5 es variable entre los individuos21. Para investigar si el grado de cetosis C5 influía en la compatibilidad con la dieta cetogénica, estudiamos en serie a varios sujetos en relación con la administración de C7. La Figura 3 ilustra la cetosis C5 para beta-hidroxipentanoato y beta-cetopentanoato en sujetos seleccionados en función de la administración de C7. Estos valores fueron acordes con mediciones previas27 y con determinaciones realizadas a la dosis máxima tolerable21. No hubo correlación entre estos valores y los niveles previos de beta-hidroxibutirato, o entre estos valores y la compatibilidad con la dieta cetogénica.

Cetonemia C5 en sujetos seleccionados antes y después de la administración de C7. Panel izquierdo: valores de beta-hidroxi pentanoato en relación con los tiempos de administración de C7 (4 dosis, administradas el día 2). Panel derecho: valores de beta-cetopentanoato.

La triheptanoína se usó anteriormente en una dosis más baja como suplemento alimenticio de triglicéridos en una dieta humana regular en personas con deficiencia del transportador de glucosa 1 (G1D)9. El objetivo era reponer el carbono cerebral empobrecido31 de forma independiente o complementaria a la glucosa. Las bases bioquímicas para esta intervención fueron corroboradas por estudios de espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) de 13C multiplete32, cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) y cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) del metabolismo de infundidos [5, 6,7-13C3]heptanoato en un modelo de ratón G1D fiel al fenotipo de trastorno humano más común16. Este sustrato metabólico se metaboliza principalmente en el hígado, produciendo cetonas [3,4,5-13C3] C5 en sangre27. Este trabajo reveló un enriquecimiento en la glucosa plasmática derivada del heptanoato a través de la neoglucogénesis y un aumento de las concentraciones de acetil coenzima A cerebral y glutamina. La aparición de la etiqueta 13C en carbonos específicos de glutamato, glutamina y GABA fue consistente con el metabolismo del heptanoato y/o las cetonas C5 derivadas en la glía de una manera sensible al flujo16,17,18,33. Así, la β-oxidación de los carbonos 1 a 4 del heptanoato genera dos moléculas de acetil coenzima A y una molécula de propionil coenzima A derivadas de los carbonos 5 a 7. Esta última puede entrar en el ciclo TCA a través de la propionil coenzima A carboxilasa.

Sin embargo, estos estudios, en los que se mantuvo una dieta regular, no pudieron extenderse directamente a las personas que reciben una dieta cetogénica debido a varias limitaciones potenciales. Primero, los niveles de cuerpos cetónicos en sangre estimulados son normalmente variables en las personas28. En segundo lugar, tras el consumo de triheptanoína, las concentraciones de sus dos cuerpos cetónicos C5 derivados pueden variar entre individuos34 y no mostrar correlación en individuos particulares21. En tercer lugar, los niveles sanguíneos de cetona C5 no son necesariamente proporcionales al efecto biológico en el cerebro y, por lo tanto, no pueden usarse solos como indicadores de compatibilidad entre la triheptanoína y una dieta cetogénica. Esto se debe a la ávida captación de cetonas C5 por varios tejidos ricos en 3-oxoácido-coenzima A transferasa, incluido el cerebro35,36,37. Esto hace que la eficacia dependa no solo del nivel en sangre sino también de la afinidad de captación cerebral. Además, como se observó en el ratón, existen varios efectos metabólicos posibles derivados del heptanoato, o sus subproductos, en el cerebro16. Esto se debe al potencial de combustible cerebral de las cetonas C5, el heptanoato en sí mismo y la glucosa de la neoglucogénesis, todo lo cual sería difícil de separar mecánicamente sin el etiquetado de coinfusión u otros estudios complejos dadas las incertidumbres sobre la magnitud de algunos de los cambios metabólicos relevantes. reacciones33.

Estas consideraciones justifican nuestra investigación humana directa de la compatibilidad desde varias perspectivas. Previamente, 14 sujetos con G1D en una dieta regular estudiados en ayunas9 exhibieron una glucosa sanguínea media que no cambió significativamente entre 30 y 60 minutos después de una dosis de C7 más pequeña que la utilizada en este estudio. Los niveles de beta-hidroxibutirato también se mantuvieron sin cambios en el estado de ayuno en relación con el estado posterior a C7. Si bien esto argumentó en contra de una neoglucogénesis significativa a partir de esta dosis reducida, el nivel natural de cetosis fue demasiado modesto para permitir inferencias. Los presentes datos, obtenidos bajo la dosis máxima tolerable de C721, corroboran que el metabolismo de C7 no interfiere apreciablemente con el nivel de glucosa en sangre cuando se toma simultáneamente con una dieta cetogénica en el marco de tiempo de este estudio.

El 50 % o 4 de 8 sujetos con niveles iniciales de beta-hidroxibutirato superiores a 2 mM demostraron una reducción significativa de la cetosis después de C7. Esto nos permitió considerar que C7 no es compatible con la dieta cetogénica en estos sujetos. La restauración de los niveles de beta-hidroxibutirato comenzó aproximadamente 30 h después de la primera dosis de C7. Sin embargo, es posible que los niveles de cetonas no sean la medida más valiosa para estimar la tolerabilidad de la triheptanoína adicional, ya que otros factores derivados de la adición de C7 pueden compensar cualquier disminución en el nivel de beta-hidroxibutirato.

4 de las familias de los sujetos expresaron satisfacción general con la mejora de los síntomas después de C7. En todos ellos, C7 se consideró compatible con la dieta cetogénica. Además del cese de las convulsiones, estos síntomas eludían una cuantificación precisa, ya que implicaban la facilitación del pensamiento, la comunicación expresiva y la coordinación de las extremidades. Nuestro estudio, sin embargo, no evaluó estos aspectos. Un individuo (sujeto 6) experimentó el cese de las convulsiones después de la adición de C7 en el contexto del aumento de glucosa en sangre y la disminución del nivel de beta-hidroxibutirato, con un regreso de las convulsiones después de la interrupción de C7. Este individuo, que probablemente se benefició de un ligero aumento en la glucemia debido a la neoglucogénesis, puede ejemplificar el valor terapéutico de las elevaciones modestas de glucosa en G1D10. Más que un caso de incompatibilidad, esto puede considerarse un caso de sustitución terapéutica. Otros dos individuos experimentaron una reducción del 75 % (sujeto 3) y un cese (sujeto 4) de las anomalías del EEG luego del consumo de C7, lo que sugiere que la adición de C7 puede aumentar casi de inmediato el efecto terapéutico de una dieta cetogénica, lo que justifica una mayor investigación.

Este estudio justifica ampliar el estudio de la triheptanoína en dos contextos. En primer lugar, existe la necesidad de una alternativa o un complemento a la dieta cetogénica de uso común38, no solo para facilitar la tolerabilidad39,40,41,42 sino también para satisfacer las demandas biosintéticas o la anaplerosis, que es deficiente en numerosos estados patológicos43,44. En segundo lugar, la G1D es más sintomática en la primera infancia, cuando el crecimiento del cerebro es paralelo a una fuerte estimulación del metabolismo cerebral de la glucosa y las proteínas, que se basan en la deposición neta de carbono o, en resumen, en el anabolismo y la anaplerosis45. Esto subraya la importancia de una dieta rica en donantes de carbono, mientras que la dieta cetogénica está restringida en este sentido. Herramientas relativamente imparciales como la secuenciación del ADN del exoma completo, la hibridación genómica integral y los paneles de genes de Sanger23 están descubriendo cada vez más G1D en bebés pequeños, para quienes la dieta cetogénica sigue siendo insuficientemente probada46 y tiene un potencial anaplerótico bajo durante este período de rápido crecimiento cerebral47.

No estudiamos la compatibilidad a largo plazo entre C7 y la dieta cetogénica, que puede verse potencialmente influenciada por la adaptación u otros procesos poco conocidos. Estos mecanismos hipotéticos contrastan con la escala de tiempo relativamente corta (minutos a horas) de los procesos bioquímicos relevantes conocidos14,16. Por lo tanto, se seleccionó el marco de tiempo más corto para nuestra investigación. En segundo lugar, es posible definir la compatibilidad en base a criterios diferentes a los nuestros. Por ejemplo, cambios clínicos solos, registros de EEG más prolongados o formas alternativas de análisis de datos, como combinaciones ponderadas de efectos bioquímicos y clínicos. Por último, existen distintos procesos metabólicos para diferentes vías y formas de administración de C7 y cuerpos cetónicos14. Por lo tanto, la compatibilidad puede diferir bajo estas otras condiciones.

Todos los datos están disponibles públicamente del autor correspondiente.

triheptanoína

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Descargar referencias

Agradecemos a las personas G1D y sus familias por su participación. Agradecemos al difunto Dr. Charles R. Roe por la discusión de los mecanismos biológicos y por el asesoramiento de investigación clínica. Agradecemos a la Glut1 Deficiency Foundation por su ayuda con el reclutamiento individual. También agradecemos a los Dres. Adam Hartman (NIH), Marc C. Patterson, Gabriel Ronen, Salvatore DiMauro, Eric H. Kossoff y Robert Rapaport (Glut1 Deficiency Foundation) por servir en el Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos de este estudio. Agradecemos a Jim Butterwick de Stepan Lipid Nutrition por un regalo de triheptanoína de calidad alimentaria.

Glut1 Deficiency Foundation (a JMP), subvenciones NIH NS094257, NS102588 y NS077015 (a JMP) y Fundación Alicia Koplowitz (beca de estancia corta a IM).

Los siguientes autores contribuyeron por igual: Adrian Avila, Ignatius Malaga y Deepa Sirsi.

Programa de trastornos cerebrales raros, The University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Blvd., Mail Code 8813, Dallas, TX, 75390, EE. UU.

Adrian Avila, Ignatius Malaga, Sharon Primeaux, Gauri A. Kathote, Vikram Jakkamsetti & Juan M. Pascual

Departamento de Neurología, Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, TX, 75390, EE. UU.

Adrián Ávila, Ignacio Málaga, Deepa Sirsi, Saima Kayani, Sharon Primeaux, Gauri A. Kathote, Vikram Jakkamsetti & Juan M. Pascual

Departamento de Pediatría, Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, TX, 75390, EE. UU.

Deepa Sirsi, Saima Kayani y John M. Easter

Departamento de Práctica Farmacéutica y Farmacología Clínica, Centro de Terapéutica Experimental, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas, Dallas, TX, 75235, EE. UU.

Raja Reddy Kallem y William C. Putnam

Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas, Dallas, TX, 75235, EE. UU.

Guillermo C. Putnam

Departamento de Patología, Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, TX, 75390, EE. UU.

jason y parque

Departamentos de Neurología y Pediatría, Facultad de Medicina Albert Einstein, Bronx, NY, 10467, EE. UU.

Shlomó Shinnar

Departamento de Fisiología, Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, TX, 75390, EE. UU.

Juan M. Pascual

Centro Eugene McDermott para el Crecimiento y Desarrollo Humano/Centro de Genética Humana, Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, TX, 75390, EE. UU.

Juan M. Pascual

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Concepción y diseño: JMP Adquisición de datos: JMP (puntuación de participantes pre, durante y post hospitalización), AA (puntuación de participantes y coordinación de procedimientos pre, durante y post hospitalización), SP (puntuación de participantes y coordinación de procedimientos pre, durante y post hospitalización) , DS (examen del participante durante la hospitalización), SK (examen del participante durante la hospitalización), RRK (medidas analíticas), TP (medidas analíticas). Análisis e interpretación de datos: JMP (todas las modalidades de datos), AA (todas las modalidades de datos), SP (todas las modalidades de datos), IM (todas las modalidades de datos), DS (análisis EEG), RRK (medidas analíticas), TP (medidas analíticas) , GK (análisis estadístico y presentación), VJ (análisis estadístico y presentación). Redacción del manuscrito: AA, IM, JMP Revisión del manuscrito por contenido intelectual: Todos los autores. Obtención de financiación: JMP Supervisión: JMP

Correspondencia a Juan M. Pascual.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Ávila, A., Málaga, I., Sirsi, D. et al. Combinación de triheptanoína con la dieta cetogénica en la deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (G1D). Informe científico 13, 8951 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36001-x

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Recibido: 04 marzo 2023

Aceptado: 27 de mayo de 2023

Publicado: 02 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36001-x

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